Хронический лимфолейкоз: о его диагностике и лечении. Как проявляется В-клеточный хронический лимфолейкоз? Хронический лимфолейкоз симптомы

Хронический лимфолейкоз - пугающий диагноз, но отчаиваться не стоит. С этим заболеванием можно жить и совсем неплохо...

Хронический лимфолейкоз - это состояние, при котором вырабатывается много белых кровяных телец. Чаще встречается у людей старше 60 лет. Болезнь развивается очень медленно и таких симптомов, как анемия, проблемы с кровью или инфекции, может не наблюдаться в течение первых лет болезни.

«Хронический лимфолейкоз, как следует из названия, - это медленно развивающееся заболевание, с ним можно жить и даже не подозревать о нем, причем жить совсем неплохо. Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин, более распространено на западе, чем в странах третьего мира. Возможно потому, что там больные просто не обследуются. Этот вид лейкоза отличается от остальных тем, что человеку могут поставить диагноз, но необходимости в незамедлительном вмешательстве нет, в отличие от большинства онкологических или гематологических заболеваний . Врачи просто наблюдают за течением заболевания. И только после появления определенных симптомов приступают к лечению», - говорит онколог Надав Шрайб.

Симптомы хронического лимфолейкоза

Как сказано выше, на начальном этапе заболевание проявляет себя слабо, и может остаться незамеченным. Постепенно, в ходе развития хронического лимфолейкоза, в периферической крови, лимфатических узлах и костном мозге накапливаются опухолевые лимфоциты, наличие которых можно обнаружить при анализе крови.

Ранние симптомы включают:

  • увеличение и болезненность лимфатических узлов
  • усталость, главным образом из-за анемии
  • лихорадка
  • частые инфекции
  • потеря аппетита и веса
  • ночной пот
  • давление под ребрами с левой стороны (увеличение селезенки)
  • ломота костей

На поздних стадиях развиваются нарушения кровообразования.

link-tooltips" href="/metodyi-diagnostiki/article-54230-obshhij-analiz-krovi/" data-image="//img1..jpg" data-title="Общий анализ крови">Анализ крови обычно показывает значительное увеличение числа лимфоцитов. Под микроскопом они выглядят нормальными и для подтверждения диагноза нужны дальнейшие исследования.

Клеточное исследование периферической крови и костного мозга. Исследование помогает выявить иммунологические маркеры болезни, исключить прочие заболевания, и сделать прогноз течения заболевания.

пораженного лимфатического узла. Данное исследование позволяет тщательно изучить ткани.

Стадии хронического лимфоцитоза

В настоящее время выделяют три стадии хронического лимфоцитоза:

  • Стадия А : поражение не более 2 групп лимфоузлов. Без тромбоцитопении и анемии.
  • Стадия В: поражение 3 и более групп лимфоузлов. Без тромбоцитопении и анемии.
  • Стадия С: тромбоцитопения и/или анемия независимо от числа пораженных групп лимфоузлов.

При наличии определенного ряда других симптомов, к буквенному обозначению могут быть добавлены римские цифры:

· I - наличие лимфаденопатии

· II - увеличение селезенки

· III - наличие анемии

· IV - наличие тромбоцитопении

text-align: justify;">Быстрое увеличение числа лимфоцитов в крови

  • Быстрое увеличение лимфоузлов
  • Существенное увеличение селезенки
  • Прогрессирование тромбоцитопении и/или анемии
  • Появление симптомов опухолевой интоксикации (ночная потливость, сильная слабость, потеря веса и аппетита)

    • Решение о выборе метода лечения должно принимать на основании точных данных, связанных с диагнозом и с учетом индивидуальных особенностей пациента.

    Прогноз лечения хронического лимфолейкоза

    Для большинства пациентов прогноз достаточно хороший. Многие из них смогут продолжать наслаждаться жизнью долгие годы, получая лечение, а в некоторых случаях, обходясь без него. Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз неизлечим, начальная стадия заболевания может продолжаться достаточно долго. Лечение стадий B и C часто приводит к ремиссии. Более точный прогноз с учетом специфических обстоятельств сможет дать ваш лечащий врач.

    Лечение лимфолейкоза - развивающаяся область медицины. Постоянно появляются новые прогрессивные лекарства и подходы к лечению заболевания и представленная выше информация - это лишь общая информация о заболевании. Новые лекарства, появившиеся в последние несколько лет, обещают улучшить прогнозы лечения заболевания.

    Татьяна Жилкина

    Для многих людей диагноз лимфолейкоз или рак крови звучит как приговор. Но мало кто знает, что за последние 15 лет в медицине появился мощный лекарственный арсенал, благодаря которому возможно достичь многолетней ремиссии или так называемого “относительного излечения”, и даже отмены фармакологических препаратов.

    Что такое лимфолейкоз и каковы причины его появления?

    Это раковое заболевание, при котором поражаются лейкоциты, костный мозг, периферическая кровь, и в процесс вовлекаются лимфоидные органы.

    Ученые склоняются к тому, что причина заболевания заложена на генетическом уровне. Очень выражена так называемая семейная предрасположенность. Считают, что риск развития болезни у ближайших родственников, а именно у детей, в 8 раз выше. При этом определенного гена, вызывающего заболевание, обнаружено не было.

    Недуг наиболее распространен в Америке, Канаде, в Западной Европе. И почти редкостью лимфолейкоз является в странах Азии и Японии. Даже среди представителей азиатских стран, которые родились и выросли в Америке, это заболевание встречается крайне редко. Такие многолетние наблюдения позволили сделать вывод, что факторы окружающей среды на развитие болезни не влияют.

    Лимфолейкоз может развиться и как вторичное заболевание после лучевой терапии (в 10% случаев).

    Предполагают, что некоторые врожденные патологии могут повлечь развитие болезни: Синдром Дауна, Синдром Вискотта-Олдрича.

    Формы заболевания

    Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) ─ рак, который морфологически представлен незрелыми лимфоцитами (лимфобластами). Специфических симптомов, по которым можно поставить однозначный диагноз не существует.

    Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) ─ опухоль, состоящая из зрелых лимфоцитов ─ многолетнее вялотекущее заболевание.

    Симптомы

    Симптомы, характерные для ЛЛ:

    • увеличение периферических лимфоузлов, печени, селезенки;
    • повышенная потливость, высыпания на коже, незначительное повышение температуры:
    • потеря аппетита, снижение веса, хронический упадок сил;
    • слабость в мышцах, боли в костях;
    • иммунодефицит ─ нарушается иммунологическая реактивность организма, присоединяются инфекции;
    • иммунный гемолиз ─ повреждение эритроцитов;
    • иммунная тромбоцитопения ─ приводит к кровоизлияниям, кровотечениям, наличию ;
    • вторичные опухоли.

    Стадии лимфолейкоза в зависимости от формы заболевания

    Стадии ОЛЛ :

    1. Первичная атака ─ период проявления первых симптомов, обращение к врачу, постановка точного диагноза.
    2. Ремиссия (ослабление или исчезновение симптомов) ─ наступает после лечения. Если этот период длится более пяти лет, то у пациента диагностируют полное выздоровление. Тем не менее, каждые полгода нужно проводить клиническое исследование крови.
    3. Рецидив ─ возобновление болезни на фоне кажущегося выздоровления.
    4. Резистентность ─ невосприимчивость и устойчивость к химиотерапии, когда несколько проведенных курсов лечения не дали результатов.
    5. Ранняя смертность ─ пациент погибает вначале лечения химиопрепаратами.

    Стадии ХЛЛ зависят от показателей крови и от степени вовлечения лимфоидных органов (лимфоузлы головы и шеи, подмышек, паха, селезенка, печень) в патологический процесс:

    1. Стадия А ─ патология охватывает менее трех областей, выраженный лимфоцитоз, риск низкий, выживаемость более 10 лет.
    2. Стадия В ─ поражены три и более области, лимфоцитоз, риск средний или промежуточный, выживаемость 5-9 лет.
    3. Стадия С ─ поражены все лимфоузлы, лимфоцитоз, тромбоцитопения, риск высокий, выживаемость 1,5-3 года.

    Что входит в диагностику?

    Стандартные обследования для постановки диагноза:

    1. Клинические методы исследования ─ развернутый анализ крови (лейкоцитарная формула).
    2. Иммунофенотипирование лейкоцитов ─ диагностика, которая дает характеристику клеткам (определяет их тип и функциональное состояние). Это позволяет понять природу болезни и спрогнозировать ее дальнейшее развитие.
    3. Трепанобиопсия костного мозга ─ пункция с извлечением целостного фрагмента костного мозга. Чтобы метод был максимально информативным, взятая ткань должна сохранять свою структуру.
    4. Цитогенетическое исследование является обязательным в онкогематологии. Метод представляет анализ хромосом клеток костного мозга под микроскопом.
    5. Молекулярно-биологическое исследование ─ генная диагностика, анализ ДНК и РНК. Помогает диагностировать заболевание на ранних этапах, спланировать и обосновать дальнейшее лечение.
    6. Иммунохимическое исследование крови и мочи ─ определяет параметры лейкоцитов.

    Современное лечение лимфолейкоза

    Подход к лечению ОЛЛ и ХЛЛ разный.

    Терапия острого лимфолейкоза проходит в два этапа:

    Вы не уверены в правильности поставленного диагноза и назначенного Вам лечения? Ваши сомнения поможет развеять видеоконсультация специалиста мирового уровня. Это реальная возможность воспользоваться квалифицированной помощью лучших из лучших и при этом ни за что не переплачивать.

    1. Первый этап направлен на достижение стойкой ремиссии путем уничтожения патологических лейкоцитов в костном мозге и крови.
    2. Второй этап (постремиссионная терапия) ─ уничтожение неактивных лейкоцитов, которые в будущем могут привести к рецидиву.

    Стандартные методы лечения ОЛЛ:

    Химиотерапия

    Систематическая (препараты попадают в общий кровоток), интратекальная (химиопрепараты вводятся в канал позвоночника, где находится цереброспинальная жидкость), региональная (лекарства действуют на определенный орган).

    Лучевая терапия

    Она бывает внешняя (облучение специальным аппаратом) и внутренняя (размещение герметично упакованных радиоактивных веществ в самой опухоли или возле нее). Если есть риск распространения опухоли в ЦНС, то применяют внешнюю лучевую терапию.

    ТКМ или ТГК

    Трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток (предшественники клеток крови).

    Биологическая терапия

    Направлена на восстановление и стимуляцию иммунитета пациента.

    Восстановление и нормализация работы костного мозга наступает не ранее, чем через два года после лечения химиопрепаратами.

    Для лечения ХЛЛ применяют химиотерапию и терапию ИТК ─ ингибиторы тирозинкиназы. Ученые выделили белки (тирозинкиназы), которые способствуют росту и большой выработке лейкоцитов из стволовых клеток. Препараты ИТК блокируют эту функцию.

    Прогноз и продолжительность жизни

    Онкологические заболевания по смертности занимают в мире второе место. Доля лимфолейкоза в этой статистике не превышает 2,8%.

    Важно!

    Острая форма в основном развивается у детей и подростков. Прогноз на благоприятный исход в условиях инновационных технологий лечения очень высокий и составляет более 90%. В возрасте 2-6 лет наступает почти 100% выздоровление. Но должно соблюдаться одно условие ─ своевременное обращение за специализированной медицинской помощью!

    Хроническая форма ─ это заболевание взрослых. Наблюдается четкая закономерность развития болезни, связанной с возрастом пациентов. Чем старше человек, тем большая вероятность возникновения . Например, в 50 лет фиксируется 4 случая на 100 000 человек, а в 80 лет это уже 30 случаев на такое же количество людей. Пик заболевания приходится на 60 лет. Лимфолейкоз чаще встречается у мужчин, это 2/3 всех случаев. Причина такой половой дифференциации не ясна. Хроническая форма неизлечима, но прогноз десятилетней выживаемости составляет 70% (за эти годы болезнь ни разу не дает рецидивов).

    Все симптомы хронического лимфолейкоза объединены в несколько синдромов (устойчивая совокупность симптомов, объединенных единым развитием).

    • Гиперпластический, или пролиферативный (связанный с ростом опухоли):
      • увеличение лимфоузлов;
      • боль и тяжесть в левой верхней части живота (увеличение селезенки);
      • отеки шеи, лица, рук - появляются при сдавлении увеличенными внутригрудными лимфоузлами верхней полой вены (сосуд, приносящий кровь к сердцу от верхней половины тела).
    • Интоксикационный (отравление организма продуктами распада опухоли):
      • выраженная общая слабость;
      • утомляемость;
      • снижение массы тела;
      • потливость;
      • повышение температуры тела.
    • Анемический:
      • слабость, снижение работоспособности;
      • головокружение;
      • обморочные состояния;
      • шум в ушах, мелькание « мушек» перед глазами;
      • одышка и сердцебиение при незначительной физической нагрузке;
      • колющие боли в грудной клетке.
    • Геморрагический (наличие кровоизлияний и кровотечений). При хроническом лимфолейкозе обычно слабо выражен. Возможны:
      • подкожные и подслизистые (например, в полости рта) кровоизлияния;
      • десневые, носовые, маточные и другие кровотечения.
    • Иммунодефицитный (синдром инфекционных осложнений). Присоединение любых инфекций связано с недостаточным образованием нормальных лейкоцитов – белых клеток крови, обеспечивающих защиту от микроорганизмов. При хроническои лимфолейкозе чаще всего присоединяются инфекции, вызванные вирусами.

    Формы

    Клинико-лабораторные варианты (формы) хронического лимфолейкоза.

    • Доброкачественная форма (медленное увеличение лимфоузлов и селезенки и позднее развитие осложнений) – продолжительность жизни больных – 30-40 лет.
    • Прогрессирующая (классическая) форма, при которой лейкоцитоз (повышенное содержание в крови лейкоцитов – белых клеток крови) и размеры лимфоидных органов (лимфоузлов и селезенки) увеличиваются значительно быстрее, раньше развиваются осложнения. Средняя продолжительность жизни – не более 6-8 лет.
    • Опухолевая – протекающая с преимущественным увеличением лимфоузлов.
    • Спленомегалическая – протекающая с преимущественным увеличением селезенки.
    • Костномозговая – протекающая с поражением костного мозга.
    • Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолитическим синдромом (массовой гибелью опухолевых клеток с развитием отравления организма),
    • Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией (выделением клетками опухоли белков, отсутствующих в норме).
    • Волосатоклеточный лейкоз – клетки опухоли имеют особые выросты, напоминающие ворсинки.
    • Т-форма (встречается преимущественно в Японии) – типичны более молодой возраст больных, особенное поражение кожи, быстро прогрессирующее течение и неблагоприятный прогноз.
    Выделяют три фазы заболевания.
    • А. Имеется повышение уровня лимфоцитов крови без анемии – снижения уровня гемоглобина (особого вещества эритроцитов – красных клеток крови – переносящего кислород) и тромбоцитопении (снижения уровня тромбоцитов – кровяных пластинок, склеивание которых обеспечивает свертывание крови). Увеличение лимфоузлов отсутствует или увеличено 1-2 группы лифоузлов.
    • В. Имеются те же самые признаки, но увеличено три и более групп лимфоузлов.
    • С. Независимо от увеличения лимфоузлов имеется анемия или тромбоцитопения.
    Выделяют три стадии хронического лимфолейкоза.
    • Начальная стадия. Определяется незначительное возрастание количества лейкоцитов в крови, небольшое увеличение размеров селезенки. Проводится динамическое наблюдение, лечение не требуется.
    • Развернутая стадия. Имеются основные признаки заболевания. Требуется специфическое лечение.
    • Терминальная стадия. Характеризуется развитием анемии и тромбоцитопении, различных осложнений (кровотечений, инфекционных осложнений). Часто присоединяется вторая опухоль (обычно острый лейкоз – опухоль из незрелых клеток крови).

    Причины

    Причины хронического лимфолейкоза неизвестны.

    • Единой теории, объясняющей возникновение опухолей крови, не существует.
    • Наиболее признанной в настоящее время является вирусно-генетическая теория.
      • Согласно ей, особые вирусы (известно 15 видов таких вирусов) внедряются в организм человека и при воздействии предрасполагающих факторов, вызывающих срыв иммунитета (защитных сил организма), проникают внутрь незрелых клеток костного мозга или лимфоузлов, вызывая их частое деление без созревания.
      • Роль наследственности в возникновении опухолей крови не вызывает сомнений, так как эти заболевания чаще встречаются в некоторых семьях, а также у людей с нарушениями структуры хромосом (носителей наследственной информации).
    Предрасполагающие факторы.
    • Физические: ионизирующая радиация, рентгеновское облучение (например, при нарушении техники безопасности на атомных электростанциях или при лечении рентгеновским облучением опухолей кожи).
    • Химические:
      • производственные – лаки, краски и др. (могут проникнуть в организм человека через кожу, при вдыхании или поступить с пищей и водой);
      • лекарственные – длительное применение солей золота (при лечении заболеваний суставов), некоторых антибиотиков и др.
    • Биологические:
      • вирусы;
      • кишечные инфекции;
      • туберкулез (инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое особым видом микроорганизмов – микобактериями, поражающее преимущественно легкие, кости и почки);
      • хирургические вмешательства;
      • стрессы.

    Диагностика

    • Анализ анамнеза заболевания и жалоб (когда (как давно) появились общая слабость, одышка, головокружение, колющие боли в грудной клетке, боли и тяжесть в левом подреберье, увеличение лимфоузлов и др., с чем пациент связывает возникновение этих симптомов).
    • Анализ анамнеза жизни. Есть ли у пациента какие-либо хронические заболевания, отмечаются ли наследственные заболевания, имеет ли пациент вредные привычки, принимал ли длительно какие-нибудь препараты, выявлялись ли у него опухоли, контактировал ли он с токсическими (отравляющими) веществами.
    • Физикальный осмотр. Определяется цвет кожных покровов (возможна бледность, появление кровоизлияний). При пальпации (прощупывании) определяется увеличение лимфоузлов. При перкуссии (простукивании) выявляется увеличение печени и селезенки. Пульс может быть учащенным, артериальное давление - сниженным.
    • Анализ крови. Может определяться снижение количества эритроцитов (красных клеток крови, норма 4,0-5,5х10 9 г/л), уменьшение уровня гемоглобина (особого соединения внутри эритроцитов, переносящего кислород, норма 130-160 г/л). Цветной показатель (отношение уровня гемоглобина, умноженного на 3, к первым трем цифрам количества эритроцитов) обычно остается нормальным: в норме этот показатель 0,86-1,05. Количество лейкоцитов (белых клеток крови, норма 4-9х10 9 г/л) может быть повышенным (чаще всего), нормальным или сниженным. Определяется повышение содержания лимфоцитов (особого вида лейкоцитов). Появляются тени Боткина-Гумпрехта (ядра раздавленных стеклом (при изготовлении мазка крови) нестойких опухолевых лимфоцитов). Количество тромбоцитов (кровяных пластинок, склеивание которых обеспечивает начальный этап свертывания крови) остается нормальным или становится сниженным (норма 150-400х10 9 г/л).
    • Анализ мочи. В моче может появляться кровь при развитии почечного кровотечения или кровотечения из мочевыводящих путей.
    • Биохимический анализ крови. Определяется уровень холестерина (жироподобное вещество), глюкозы (простого углевода), креатинина (продукт распада белка), мочевой кислоты (продукт распада веществ из ядра клетки), электролитов (калий, натрий, кальций) для выявления сопутствующего поражения органов.
    • Исследование костного мозга, полученного при помощи пункции (прокалывания с извлечением внутреннего содержимого) кости, чаще всего грудины (центральной кости передней поверхности грудной клетки, к которой крепятся ребра), позволяет оценить кроветворение (образование клеток ркови) и выявить характер опухоли крови.
    • Трепанобиопсия (исследование костного мозга в его соотношении с окружающими тканями) выполняется при взятии на исследование столбика костного мозга с костью и надкостницей, обычно из крыла подвздошной кости (область таза человека, расположенная наиболее близко к коже) с помощью специального приборы – трепана. Наиболее точно характеризует состояние костного мозга.
    • Исследование лимфоузлов проводится двумя путями:
      • пункция (прокалывание подозрительного лимфоузла иглой шприца с забором содержимого) – малоинформативный метод;
      • хирургическое удаление лимфоузла и его исследование – высоко информативный метод.
    • Цитохимические реакции – окрашивание специальными красителями опухолевых клеток для определения их вида.
    • Цитогенетическое исследование клеток костного мозга (метод выявления нарушений в хромосомах – особых структурах ядра клетки, состоящих из генов – носителей наследственной информации).
    • Люмбальная пункция (взятие для исследования ликвора – спинномозговой жидкости) позволяет определить опухолевое поражение нервной системы.
    • Ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов оценивает размеры печени, селезенки, почек, их структуру на предмет поражения опухолевыми клетками и наличия кровоизлияний.
    • Рентгенография органов грудной клетки позволяет оценить состояние внутригрудных лимфоузлов, легких и сердца.
    • Спиральная компьютерная томография (СКТ) – метод, основанный на проведении серии рентгеновских снимков на разной глубине – позволяет получить точное изображение исследуемых органов и оценить распространенность опухолевого процесса.
    • Магнитно-резонансная томография (МРТ) – метод, основанный на выстраивании цепочек воды при воздействии на тело человека сильных магнитов – позволяет получить точное изображение исследуемых органов и оценить распространенность опухолевого процесса.
    • Электрокардиография (ЭКГ). Определяется увеличение частоты сердечных сокращений, нарушение питания мышцы сердца, реже – нарушения ритма сердца.
    • Возможна также консультация .

    Лечение хронического лимфолейкоза

    • Трансплантация (пересадка донорского) костного мозга – единственный метод лечения, позволяющий достичь полного выздоровления при хроническом лимфолейкозе. Выполняется при наличии подходящего донора (чаще всего близкого родственника). Результативность трансплантации выше при молодом возрасте пациента, небольшом количестве выполненных ему переливаний компонентов донорской крови (менее 10). Все остальные методы применяются при невозможности трансплантации костного мозга.
    • В начальной стадии заболевания проводится врачебное наблюдение, при необходимости – лечение инфекционных осложнений (антибиотики - лекарственные средства, препятствующие размножению микроорганизмов; противовирусные и противогрибковые средства).
    • В развернутой стадии заболевания проводится химиотерапия (применение лекарственных препаратов, губительно действующих на опухолевые клетки). Основной принцип химиотерапии – быстрое освобождение организма от опухолевых клеток с помощью комбинации цитостатических (то есть противоопухолевых) препаратов в достаточных дозах и за определенный отрезок времени. Существуют специальные схемы химиотерапии в зависимости от вида клеток опухоли.
    • Применение антител к опухолевым клеткам (особых белков, вызывающих разрушение клеток опухоли) – перспективный метод лечения.
    • Применение интерферона (защитного белка с противоопухолевой и противовирусной активностью, повышающего защитные силы организма) эффективно при некоторых видах опухолевых лимфоцитов.
    • Лучевая терапия применяется для быстрого уменьшения размеров опухоли, особенно при невозможности воздействия на опухоль химиопрепаратами: например, при снижении количества нормальных клеток крови, разрушении опухолью костной ткани, сдавлении нервов и др.
    • Хирургическое удаление лимфоузлов или селезенки проводится по особым показаниям, решение принимается индивидуально у каждого больного.
    • Гемостатические (кровоостанавливающие) препараты применяются при кровотечениях.
    • Дезинтоксикационные средства (уменьшающие отравляющее влияние опухоли на организм) назначают при больших размерах опухоли.
    • Переливание эритроцитарной массы (донорских эритроцитов – красных клеток крови) по жизненным показаниям (то есть при наличии угрозы жизни пациенту). Угрозой жизни пациенту с анемией являются два состояния:
      • анемическая кома (утрата сознания с отсутствием реакции на внешние раздражители вследствие недостаточного поступления кислорода к головному мозгу в результате значительного или быстро развившегося снижения количества эритроцитов);
      • тяжелая степень анемии (то есть уровень гемоглобина крови ниже 70 г/л, то есть 70 граммов гемоглобина на 1 литр крови).
    • Переливание тромбоцитарной массы выполняется при значительном снижении количества тромбоцитов (кровяных пластинок, обеспечивающих начальный этап свертывания крови) и наличии кровотечений.

    Осложнения и последствия

    Осложнения хронического лимфолейкоза.

    • Инфекционные осложнения – основная причина смерти. В начале заболевания чаще бывают вирусные, чем бактериальные осложнения.
    • Выраженная неадекватная реакция на укус насекомых – значительное уплотнение в местах укусов комаров с выраженным ухудшением общего состояния.
    • Снижение количества эритроцитов (красных клеток крови) приводит к развитию анемии (снижению гемоглобина – особого вещества эритроцитов, переносящего кислород).
    • Снижение количества тромбоцитов (кровяных пластинок) приводит к развитию повышенной кровоточивости.
    • Развитие второй злокачественной опухоли, чаще острого лейкоза (опухоли из незрелых клеток крови) или рака (опухоли из эпителия – клеток, выстилающих наружную поверхность тела и полые органы).
    • Нейролейкемия – опухолевое поражение головного мозга. Часто приводит к ослаблению слуха.
    • Почечная недостаточность (нарушение всех функций почек). Может начаться с острой задержки мочи (прекращения мочеиспускания).
    Последствия хронического лимфолейкоза зависят от вида клеток опухоли, распространенности опухолевого процесса, наличия осложнений. При помощи современных методов лечения многие больные могут прожить 20 и более лет.

    Профилактика хронического лимфолейкоза

    Первичная профилактика хронического лимфолейкоза (то есть до возникновения заболевания):

    • соблюдение техники безопасности на производстве с целью снижения контакта с потенциально опасными химическими веществами (лаки, краски и др.) и источниками ионизирующего излучения (радиации);
    • укрепление защитных сил организма для снижения заболеваемости простудными и прочими инфекционными заболеваниями (например, закаливание, прогулки на свежем воздухе, здоровое питание с достаточным содержанием овощей и фруктов и др.).
    Вторичная профилактика (то есть после возникновения заболевания) заключается в регулярных профилактических осмотрах населения (в том числе детей) с целью наиболее раннего выявления у них признаков заболевания.

    Дополнительно

    • В основном, болеют люди в возрасте 60-70 лет.
    • Только каждый десятый заболевший хроническим лимфолейкозом моложе 40 лет.
    • Среди мужчин заболевание встречается чаще, чем у женщин.
    • В каждом четвертом случае хронический лимфолейкоз выявляется случайно при проведении анализа крови по какому-либо поводу (например, профилактические осмотры или обследование по поводу другого заболевания).

    Хронический лимфоидный лейкоз представляет собой группу заболеваний, характеризующихся увеличением в крови количества лимфоидных клеток. Эти заболевания классифицируют на основании морфологических особенностей, иммунофенотипических признаков, цитогенетических и молекулярно-онкологических отклонений. Некоторые лимфомы проявляются увеличением количества лимфоидных клеток в крови и инфильтрацией ими костного мозга.

    На долю В-клеточного хронического лимфолейкоза приходится 30-40% всех лейкозов, диагностируемых в странах Европы и Северной Америки. Заболеваемость В-клеточным хроническим лимфолейкозом составляет 2,5 случая на 100 000 населения, мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Медиана возраста, в котором диагностируют заболевание, равна 65-70 годам, возраст 79% больных к моменту постановки диагноза превышает 60 лет. Четкая связь возникновения В-клеточного хронического лимфолейкоза с какими-либо факторами окружающей среды не выявлена. В этиологии заболевания, возможно, играют роль генетические факторы. Так, японцы, как проживающие в Японии, так и эмигрировавшие в другие страны, болеют В-клеточным хроническим лимфолейкозом реже. Описаны также семейные случаи заболевания.

    Отношение мужчин и женщин -2:1; средний возраст проявления болезни - 65-70 лет. Накапливается масса неиммунокомпетентных клеток, страдают функции иммунитета и гематопоэз в костном мозге.

    Стадии хронического лимфолейкоза

    Клиническая стадия А (60% больных)

    • Отсутствие анемии и тромбоцитопении; увеличение менее трёх групп лимфатических узлов

    Клиническая стадия В (30% больных)

    • Отсутствие анемии и тромбоцитопении;

    Клиническая стадия С (10% больных)

    • Анемия и/или тромбоцитопении

    Причины хронического лимфолейкоза

    Неконтролируемый рост клона лейкозных клеток - результат того, что они не реагируют на сигналы к апоптозу. Эти клетки экспрессируют белок Bcl-2, подавляющий апоптоз.

    Постепенное накопление малых лимфоцитов в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и крови приводит к прогрессирующему увеличению размеров лимфатических узлов, инфильтрации селезенки и костного мозга. Результаты последних исследований в этой области позволили выделить два подтипа В-клеточного хронического лимфолейкоза. Оба подтипа развиваются из В-лимфоцитов, активированных антигенами и перестроивших свои иммуноглобулиновые гены. Однако для одного подтипа лейкозных клеток характерны дополнительные приобретенные мутации в иммуноглобулиновых генах, происходящие по мере созревания аффинности (гипермутация), в то время как в другом подтипе такие мутации не происходят.

    К другим патоморфологическим особенностям В-клеточного хронического лимфолейкоза относят такие, как:

    • идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
    • гипогаммаглобулинемия;
    • нарушение функций Т-лимфоцитов.

    Симптомы и признаки хронического лимфолейкоза

    Часто заболевание начинается незаметно и долгое время не проявляется какими-либо симптомами.

    В дальнейшем увеличиваются лимфоузлы на шее, в подмышечных и паховых областях. Лимфатические узлы не болезненны и не доставляют больным беспокойства, однако продолжают увеличиваться, образуя конгломераты. Одновременно происходит также и увеличение селезенки. Иногда гиперплазия лимфатического аппарата начинается с полости глотки, преимущественно часто увеличиваются лимфатические узлы брюшной полости, средостения.

    Беспокоит тяжесть в животе. Происходит снижение массы тела.

    Отмечается повышенная чувствительность больных к инфекции. Она обусловлена нарушениями иммунологического статуса больных, снижением синтеза антител, лейкемической инфильтрацией органов. Наиболее часты пневмонии, бронхиты, плевриты, ангины, абсцессы, флегмоны, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

    Начало заболевания очень незаметное. Диагноз устанавливают случайно при выполнении обычного анализа крови у 70% больных. Заболевание может проявляться анемией, инфекциями, безболезненной лимфаденопатией и общими симптомами, такими как ночная потливость или снижение массы тела. Однако чаще все симптомы появляются позже при прогрессировании болезни.

    Клинические проявления разнообразны, но в целом хронический лимфолейкоз развивается исподволь. В настоящее время его часто диагностируют в ранней стадии, нередко на основании анализа крови, выполненного по другим причинам. Заболевание проявляется безболезненной лимфаденопатией, анемией или инфекциями, например опоясывающим герпесом. Общие симптомы возникают у больных с развернутой стадией лимфолейкоза и включают повышенную утомляемость, проливные поты по ночам, похудание. Для этой стадии характерна недостаточность функций костного мозга в виде выраженной в различной степени анемии, тромботопении и нейтропении.

    Лимфаденопатия носит симметричный характер, часто бывает генерализованной. Спленомегалию к моменту постановки диагноза выявляют у 66% больных, гепатомеалию реже.

    Поражение других органов при первом обращении к врачу выявляют редко.

    Диагностика хронического лимфолейкоза

    С диагностической целью выполняют следующие исследования.

    • Клинический анализ крови.
    • Исследование мазка крови.
    • Пункционная и трепанобиопсия костного мозга.
    • Иммунофенотипирование лимфоцитов.
    • Цитогенетическое исследование при кариотипировании и флюоресцентная гибридизация in situ с использованием зондов к наиболее часто поражаемым локусам.

    В Национальном онкологическом институте разработали диагностические критерии хронического лимфолейкоза. Повышается количество лимфоцитов, а в мазке крови появляются малые лимфоциты и многочисленные тени разрушенных лимфоцитов, связанные с техническими погрешностями приготовления мазка Иммунофенотипирование поверхностных антигенов играет важную роль для исключения реактивного увеличения количества лимфоцитов (обычно Т-лимфоцитоза) лимфоцитоза, обусловленного другими лимфоидными опухолями. Для хронического лимфолейкоза характерна экспрессия лимфоцитами антигенов и слабая экспрессия поверхностных IgМ. К характерным цитогенети отклонениям, имеющим прогностическое значение, относят делецию длинно хромосомы 11 и короткого плеча хромосомы 17.

    Диагноз основывают на выявлении в периферической крови зрелого лимфоцитоза (>5х109/л) с характерной морфологией и поверхностными клеточными маркёрами. Иммунное фенотипирование показывает, что лимфоцитоз обусловлен моноклональными В-клетками с поверхностными В-клеточными антигенами CD19 и CD23 и другими иммуноглобулиновыми лёгкими цепями каппа или лямбда и, что характерно, Т-клеточным антигеном CD5.

    Другие ценные исследования при ХЛЛ - число ретикулоцитов и прямая проба Кумбса, так как вполне вероятна гемолитическая анемия. Для оценки степени иммуносуппрессии, характерной для этой болезни и прогрессирующей, определяют уровни иммуноглобулинов сыворотки. Для диагностики ХЛЛ необходимости в исследовании пунктата костного мозга и трепанобиопсии нет, но они могут быть полезны в трудных случаях для прогноза и мониторинга эффективности лечения. Стадия болезни - главный прогностический фактор. О плохом прогнозе свидетельствуют недавно открытые маркеры, такие как экспрессия CD38, мутации IgVH генов и цитогенетические поломки в хромосомах 11 и 17.

    Дифференциальный диагноз

    При наличии увеличения лимфатических узлов прежде всего необходимо проводить дифференциальный диагноз с лимфомами - опухолями лимфатических узлов.

    Лимфогранулематоз, или лимфома Ходжкина, характеризуется злокачественным новообразованием лимфатической ткани и выявляется обнаружением в гистологическом препарате лимфатического узла многоядерных клеток Березовского-Штернберга или крупных одноядерных клеток Ходжкина.

    С увеличением лимфатических узлов протекает ряд инфекционных заболеваний: инфекционный мононуклеоз, туберкулез, ВИЧ-инфекция, инфекционный паротит, туляремия, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз и др. Наряду с лихорадкой выявляют типичные для каждого инфекционного заболевания симптомы.

    Лимфаденит связан с местным гнойным процессом, носит локализованный характер.

    Лечение хронического лимфолейкоза

    Лечение не увеличивает продолжительность жизни больных с ранней стадией хронического лимфолейкоза, когда он проявляется в основном лимфоцитозом и неосложненной лимфаденопатией. Системная терапия показана при появлении клинических симптомов и в стадии развернутых проявлений.

    Ниже перечислены показания к лечению больных хроническим лимфолейкозом согласно рекомендациям, разработанным Британской комиссией по стандартам в гематологии.

    • Общие симптомы, связанные с лимфолейкозом [похудание более 10% за 6 мес, повышенная утомляемость или низкая функциональная активность (2 балла), лихорадка без явных признаков инфекции, ночной гипергидроз].
    • Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия с клиническими проявлениями.
    • Прогрессирующая анемия.
    • Прогрессирующая тромбоцитопения.
    • Прогрессирующий лимфоцитоз (более 300x109/л) или быстрое увеличение количества лимфоцитов (короткий период удвоения количества лимфоцитов).
    • Аутоиммунное заболевание, рефрактерное к преднизолону.
    • Рецидивирующая инфекция с гипогаммаглобулинемией или без нее.

    Специфического лечения не требуется для большинства пациентов клинической стадии А, если не наступает прогрессия. Жизненный прогноз у пожилых пациентов обычно нормальный. Пациентам необходимо давать точную информацию о ХЛЛ и убедить в «доброкачественной» природе заболевания, так как диагноз лейкоза - неизбежная причина беспокойства.

    Больным, которые нуждаются в лечении, в качестве средства выбора дают внутрь алкилирующий препарат хлорамбуцил. Он приводит к уменьшению общей массы лимфоцитов и даёт симптоматическое улучшение большинству пациентов. Средняя выживаемость больных - 5-6 лет. Эффективен также пуриновый аналог флударабин, хотя и увеличивает риск инфекций. Недостаточность костного мозга и аутоиммунные цитопении могут ответить на лечение кортикостероидами.

    По мере прогрессирования болезни возрастает необходимость в поддерживающем лечении, например, трансфузии при симптоматической анемии или тромбоцитопении, быстрое лечение инфекций и для некоторых пациентов с гипогаммаглобулинемией - заместительная терапия иммуноглобулином. Лучевое лечение используют для лимфатических узлов, вызывающих дискомфорт или местную обструкцию, и для симптоматической спленомегалии. Спленэктомия может потребоваться для улучшения низких показателей крови из-за аутоиммунной деструкции или гиперспленизма и для ликвидации массивной спленомегалии.

    Терапия первой линии

    Наиболее часто применяют алкилирующий препарат хлорамбуцил или аналог нуклеозидов флударабин. Оба препарата можно назначать внутрь. Обычно они оказывают частичный эффект: уменьшение лимфоцитоза, повышение содержания гемоглобина и количества тромбоцитов в крови, уменьшение размеров лимфатических узлов и спленомегалии, уменьшение степени выраженности общих симптомов. По данным рандомизированных исследований, флударабин оказывал более полный эффект, сохранявшийся более длительное время, чем химиотерапия по схеме САР (циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон) или хлорамбуцил. Однако статистически достоверной разницы в выживаемости больных, получавших флударабин в качестве терапии первой линии и другие препараты, не выявлено. Существуют данные, свидетельствующие о высокой эффективности (более 90%) флударабина в сочетании с циклофосфамидом (FC) и ритуксимабом (FCR). Недавно в Соединенном Королевстве завершилось исследование CLL4, посвященное сравнительному анализу эффективности лечения флударабином, флударабином и циклофосфамидом и хлорамбуцилом.

    Терапию хлорамбуцилом обычно продолжают 6-12 мес, пока не улучшатся показатели крови и состояние больного, и прекращают, как только нормализуется 1ичество лимфоцитов. Флударабин назначают шестью курсами. Он обладает выраженным иммуносупрессивным свойством, особенно снижая количество лимфоцитов CD4, поэтому у больных повышается риск оппортунистических инфекций, -эких как герпетическая и пневмоцистная, сохраняющийся в течение многих месяцев после лечения. В связи с этим больным с профилактической целью назначают септрин и ацикловир в течение 6-12 мес. Алкилирующие препараты и флударабин могут вызвать аутоиммунный гемолиз, поэтому их следует с осторожностью применять у больных, у которых прямая антиглобулиновая реакция положительна. В «давно завершенном исследовании CLL4 хлорамбуцил вызывал гемолиз чаще, чем флударабин, хотя гемолиз, вызываемый последним, протекал тяжелее.

    Глюкокортикоиды

    Преднизолон в виде монотерапии вызывает уменьшение лимфоцитарной инфильтрации костного мозга и существенно уменьшает цитопению и другие клинические проявления. Терапию преднизолоном длительностью 1-2 нед целесообразно назначить в начале лечения больным с выраженной панцитопенией и лишь затем приступить к химиотерапии. Его следует назначать также при аутоиммунном гемолизе и тромбоцитопении.

    Терапия второй линии и последующее лечение

    При возникновении рецидива после первичной ремиссии, достигнутой хлорамбуцилом, можно вновь назначить хлорамбуцил, если ремиссия была длительной. Больным, рефрактерным к малым дозам хлорамбуцила или с непродолжительной первичной ремиссией, назначают флударабин. Полихимиотерапия по схеме CVP или CHOP становится альтернативой в тех случаях, когда терапия флударабином невозможна. Больным, у которых через год и более после лечения флударабином появляются признаки прогрессирования хронического лимфолейкоза, вновь можно назначить монотерапию флударабином.

    Если признаки прогрессирования хронического лимфолейкоза появляются до истечения года после лечения флударабином, назначают сочетанную терапию флударабином и цикпофосфамидом.

    У больных, рефрактерных к флударабину или у которых в дальнейшем появилась резистентность к этому препарату, прогноз неблагоприятный.

    Алемтузумаб

    Алемтузумаб представляет собой химерное анти-С052 антитело, которое экспрессируется широким спектром лимфоцитов, включая лейкозные. Препарат был испытан на 341 больном, рефрактерном к флударабину, в пяти рандомизированных обследованиях. Общая эффективность его составила 39% (полная ремиссия отмечена в 9,4% случаев, частичная - в 40%), отмечено увеличение медианы выживаемости по хавнению с известной выживаемостью больных с резистентностью к флударабину. Алемтузумаб - лицензионный препарат для лечения больных хроническим лимфо-1еикозом, которым флударабин не помогает. Терапия длится 12 нед и более, эффективна в отношении нарушенных показателей крови и в меньшей мере способствует уменьшению проявлений лимфаденопатии. Алемтузумаб оказывает выраженное иммуносупрессивное действие и повышает риск вирусных инфекций, в частности реактивации цитомегаловируса.

    Трансплантация стволовых клеток

    Традиционную аллотрансплантацию стволовых клеток при хроническом лимфолейкозе выполняют редко, так как она сопряжена с высокой летальностью (40-70%) от осложнений, связанных в значительной степени с пожилым возрастом больных и серьезными сопутствующими изменениями, связанными с проведенными ранее курса ми химиотерапии. Тем не менее, учитывая возможную реакцию «трансплантат против опухоли», в настоящее время изучают возможность применения аллотрансплантации стволовых клеток после подготовки больного химиотерапией по щадящей схеме.

    Длительность ремиссии при хроническом лимфолейкозе зависит от ее полноты, поэтому следует достичь отсутствия минимальной резидуальной болезни при исследовании с помощью молекулярных методов или флоуцитометрии. Этого можно добиться с помощью высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации стволовых клеток. Больные, подходящие по своим показателям, могут быть включены в проводимое в настоящее время в Соединенном Королевстве исследование CLL5 для изучения эффективности ранней и отсроченной аутотрансплантации стволовых клеток после первой ремиссии хронического лимфолейкоза.

    Лучевая терапия

    При сдавлении жизненно важных органов увеличенными лимфатическими узлами эффективна фокальная лучевая терапия. Облучение селезенки приносит облегчение больным со спленомегалией, сопровождающейся болью, хотя а тех случаях, когда селезенка достигает значительных размеров и состояние больного позволяет, ее лучше удалить.

    Спленэктомия

    Спленэктомия эффективна при значительной спленомегалии. сопровождающейся выраженной анемией или тромбоцитопенией, связанными с гиперспленизмом, и при аутоиммунной гемолитической анемии, рефрактерной к преднизолону и цитотоксическим препаратам.

    Перед тем как выполнить спленэктомию, больному вводят вакцину против пневмококковой. менингококковой и гемофильной инфекций. После спленэктомии необходима пожизненная пенициллинопрофилактика для предупреждения инфекций, которые у детей сопровождаются высокой летальностью.

    При относительно небольшом размере селезенки ее можно удалить лапароскопически, что связано с меньшим риском осложнений, но при выраженной спленэктомии необходима традиционная операция.

    Прогноз при хроническом лимфолейкозе

    Радикальная химиотерапия приводит к достижению полной ремиссии в 20-45% случаев, с высокой 5-летней выживаемостью, однако токсичность данной терапии в 10% случаев может вызывать летальный исход.

    Больные хроническим лимфолейкозом. лимфоциты которых содержат гипермутированные гены иммуноглобулинов, могут жить долго: медиана выживаемости у них достигает 25 лет. Но у больных с немутировавшими генами иммуноглобулинов медиана выживаемости составляет лишь 8 лет Экспрессия некоторых антигенов, включая CD38 и ZAP-70, сопряжена с менее благоприятным прогнозом. Экспрессия ZAP-70 коррелирует с количеством мутаций в генах иммуноглобулинов, поэтому этот антиген может служить в качестве маркера, имеющего прогностическое значение. Генетические отклонения, включающие делецию длинного плеча хромосомы 11 и короткого плеча хромосомы 17 , а также резистентность к флударабину сопряжены с неблагоприятным прогнозом.

    Общая средняя выживаемость для больных ХЛЛ около 6 лет. У большинства пациентов клинической стадии А жизненная перспектива нормальная, однако на стадии С средняя выживаемость - 2-3 года.

    Перспективы

    Становится все более очевидным, что эффективность лечения хронического лимфолейкоза зависит от длительности ремиссии. Результаты высокодозной химиотерапии и лечения алемгузумабом показали важность достижения полной ремиссии и отсутствия минимальной резидуальной болезни при исследовании с помощью чувствительных молекулярных методов или флоуцитометрии. Дальнейшие меры, направленные на достижение полной ремиссии и повышение эффективности терапии, таковы:

    • сочетание высокодозной химиотерапии с назначением алемтузумаба;
    • сочетанное назначение антител, например алемтузумаба и ритуксимаба;
    • поддерживающая терапия антителами и химиопрепаратами;
    • аллогенная трансплантация стволовых клеток при новых схемах подготовки больного;
    • лечение, направленное на преодоление приобретенной блокады апоптоза, например с помощью флавопиридола.

    Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов - обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме - иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.

    ХЛЛ - наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 - до 50 случаев на 100 000 человек.

    Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.

    Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65-69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% - до 40 лет.

    Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

    Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л - это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз - 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.

    В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

    В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.

    Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

    ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию -первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.

    При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах - от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.

    Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.

    В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.

    Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови - до 60–70%, в костном мозге до - 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов - нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.

    У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.

    Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США ( ). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране ( ). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.

    В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.

    Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.

    Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.

    Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения - аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.

    Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах - 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.

    В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии - 42 мес.

    Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.

    Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них - хлорамбуцил - используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.

    В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ - были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.

    При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат - циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

    Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.

    В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.

    Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) - моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 - это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая - в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 - это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

    При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых - 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.

    Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.

    Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

    Антиген CD52 - это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока - примерно 500 000 молекул на клетку.

    Campath-1H - это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела - человеческий IgG1.

    Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% - полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину - крайне неблагоприятный прогностический признак.

    Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию - ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.

    Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.

    Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.

    В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.

    Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H - частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции - лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.

    Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.

    Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.

    Литература
    1. Руководство по гематологии/ под ред. А. И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005.
    2. Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2001.
    3. Chronic lymphoid leukemias edited by B. D. Cheson, Marcell Dekker A.G. New York, 2001.
    4. Волкова М. А., Бялик Т. Е. Ритуксимаб в терапии аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе// Гематология и трансфузиология. 2006. № 3. С. 11–17.
    5. Волкова М. А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии хронического лимфолейкоза// Гематология и трансфузиология. 2006. № 2. С. 27–33.

    М. А. Волкова , доктор медицинских наук, профессор

    Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

    Loading...Loading...