Метгемоглобинемия: серьёзное нарушение состава крови. Отравления метгемоглобинобразователями

Метгемоглобинемия К числу токсических веществ, обладающих преимущественным действием на систему крови, относятся ароматические амино- и нитросоединения бензольного ряда, некоторые лекарственные средства, в молекулу которых входят амино-(-NH 2 -) или нитpo-(NО 2) группы; а также окислители: бертолетовая соль КСlO 3 , красная кровяная соль и другие. Наиболее часто в промышленности встречаются: анилин, или амидобензол C 6 H 5 NH 2 , метиланилин C 6 H 5 NH-CH 3 , диметиланилин С 6 Н 5 N(СН 3) 2 , нитроанилин C 6 H 4 NH 2 NO 2 , нитробензол C 6 H 5 NO 2 , динитробензол C 6 H 4 (NO 2) 2 , нитротолуол C 6 H 4 CH 3 NO 2 , динитротолуол C 6 H 3 CH 3 (,NO 2) 2 , тринитротолуол (ТНТ) C 6 H 2 CH 3 (NO 2) 3 , а также их хлорпроизводные продукты и различные изомеры. Перечисленные соединения используются в производстве синтетических красителей, пластмасс, фармацевтической, текстильной, пищевой промышленности, при производстве взрывчатых веществ и др. ПДК для анилина-0,1 мг/м3, п-нитроанилина - 0,1 мг/м 3 , о-нитроанили-на - 0,5 мг/м 3 , нитросоединений бензола - 3 мг/м 3 , динитробензола - 0,1 мг/м 3 , динитротолуола и тринитротолуола - 1 мг/м 3 .

Ароматические амино- и нитросоединения поступают в организм через органы дыхания и кожу. Последний путь играет ведущую роль при высокой температуре воздуха в производственных помещениях, что способствует увеличению всасывания яда через неповрежденную кожу. Попав в организм, эти соединения обнаруживаются в головном мозгу, почках, сердечной мышце, печени. Они могут создавать временное депо в подкожножировой клетчатке и печени, что обусловливает возможность возникновения рецидивов интоксикации, главным образом после провоцирующего влияния горячих ванн, приема алкоголя. Патогенез. Токсическое действие ароматических амино- и нитросоединений обусловлено нарушением пигментообразования и появлением в крови патологического пигмента метгемоглобина (MtHb). Образование метгемоглобина является активным химическим процессом окисления двухвалентного железа гемоглобина в трехвалентное. При интоксикациях амино- и нитросоединениями бензольного ряда окисление гемоглобина в MtHb происходит под влиянием промежуточных продуктов их метаболизма в организме (хинонимина, фенилгидроксиламина). Процесс биотрансформации метгемоглобинообразователей протекает в печени, почках, стенках желудочно-кишечного тракта.

В физиологических условиях в крови человека постоянно происходит образование метгемоглобина (0,1-2,5%) и восстановление его до гемоглобина. Нормальное восстановление метгемоглобина обеспечивается активными ферментными системами эритроцита, участвующими в процессе гликолиза - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (Г6ФД), глютатион-редуктазой (ГР).

Вопрос о физиологической метгемоглобинемии рассматривается в настоящее время с позиций защитной функции метгемоглобина, так как этот пигмент участвует в обезвреживании многих токсических веществ путем связывания их в комплексные соединения.. Не менее важна роль MtHb в физиологических условиях как разрушителя избыточных количеств перекиси водорода, образующихся в процессе внутриэритроцитарного энергетического обмена. В этом случае метгемоглобин выполняет функции пероксидазы. В норме процессы образования и восстановления метгемоглобина строго сбалансированы. Однако равновесие системы Нb02=MtHb может быть сдвинуто влево и вправо. Сдвиг влево наблюдается крайне редко, сдвиг вправо встречается довольно часто и может быть обусловлен рядом причин: усилением образования и поступлением в кровь эндогенных метгемоглобинообразователей; ослаблением защитных, восстанавливающих метгемоглобин систем; поступлением метгемоглобинообразователей извне, что наблюдается в производственных условиях при контакте с ароматическими амино- и нитросоединениями. В отличие от гемоглобина метгемоглобин не способен присоединять кислород, вследствие чего при интоксикации метгемогло-бинообразователями наблюдается развитие кислородной недостаточности.

Метгемоглобин не только снижает транспорт кислорода к тканям, но увеличивает сродство кислорода к оксигемоглобину, уменьшает его диссоциацию при переходе из легких к капиллярам, нарушая дыхательную функцию крови. Восстановленный гемоглобин также снижает транспортную функцию, поэтому кислородная емкость крови может быть уменьшена и после нормализации содержания MtHb. Восстановление метгемоглобина при однократном остром воздействии происходит достаточно быстро (3-7 дней). Однако при длительном воздействии метгемоглобинообразователей к концу рабочего дня или в середине рабочей недели может определяться в крови «остаточный метгемоглобин», не успевший диссоциировать. Амино- и нитросоединения бензольного ряда способны к образованию не только метгемоглобина, но и еще одного патологического деривата гемоглобина - сульфгемоглобина (SfHb). Последний почти постоянно определяется при остром отравлении этими соединениями и появляется даже в тех случаях, когда образование MtHb мало характерно, как, например, при воздействии мононитротолуолов или ортонитроанилина. SfHb является продуктом необратимого окисления гемоглобина и не участвует в транспорте кислорода, в связи с чем вызывает развитие гипоксии и цианоза, причем более интенсивного, чем цианоз, обусловленный метгемоглобином. Считают, что SfHb в 3 раза «темнее», чем MtHb.

Сульфгемоглобинемия, как правило, наблюдается на фоне метгемоглобинемии, так как концентрации ароматических амино- и нитросоединений, необходимые для образования SfHb, выше, чем те, при воздействии которых образуется MtHb. Поэтому появление у работающих SfHb свидетельствует о достаточно интенсивном воздействии. Возможность образования при действии метгемоглобинообразователей не только MtHb, но и SfHb показывает, что снижение оксигемоглобина опережает во времени снижение общего гемоглобина, поскольку в состав последнего входят и неактивные дериваты - MtHb и SfHb. Это диктует необходимость раздельного определения общего гемоглобина и оксигемоглобина при острых отравлениях метгемоглобинообразователями. Воздействие метгемоглобинообразователей приводит к появлению дегенеративно измененных эритроцитов с наличием в них патологических включений - телец Гейнца, выявляемых при витальной окраске 1% раствором метилового фиолетового.

Тельца Гейнца - продукт денатурации и преципитации гемоглобина. Появление их связано с действием токсических веществ на сульфгидрильные группы и другие тиоловые системы цитоплазмы эритроцита. Наличие в эритроците телец Гейнца ведет к нарушению проницаемости и пластичности клетки, что в свою очередь обусловливает ее повышенное разрушение. Следствием дегенеративных изменений в эритроцитах с образованием в них телец Гейнца может быть развитие гемолиза, который рассматривается как вторичный в патогенезе поражения системы крови метгемоглобинообразователями. Количество телец Гейнца зависит от интенсивности воздействия и тяжести развившейся интоксикации. По степени гемотоксического эффекта ароматические амино- и нитросоединения делятся на высокоагрессивные (анилин, мета-и парахлоранилины, изомерные п- и м-нитрохлорбензолы, амино-толуолы), умеренно агрессивные (нитробензол, ортонитрохлор-бензол, динитротолуол, тринитротолуол и др.) и слабые (пара- и метанитротолуолы, ортохлорпаранитроанилины и др.).

Клиническая картина. Течение острой интоксикации и степень ее тяжести определяются уровнем накопления MtHb и развившейся вследствие этого гипоксемией. Легкая степень интоксикации характеризуется синюшностью слизистых оболочек, пальцев, ушных раковин, общей слабостью, головной болью, головокружением, в редких случаях плохой ориентацией в окружающей обстановке. Со стороны внутренних органов особых отклонений не выявляется. Содержание MtHb не превышает 15-20%. Спустя несколько часов после отравления вышеперечисленные жалобы исчезают, метгемоглобинемия снижается, восстанавливается работоспособность. При средней степени интоксикации возникает более резкий цианоз видимых слизистых оболочек и кожных покровов. Больные жалуются на головную боль, головокружение, нарушение ориентации, заплетающуюся речь, неуверенность походки. Может наблюдаться потеря сознания. Отмечается лабильность пульса (сначала тахи-, а затем брадикардия), небольшая одышка, повышение сухожильных рефлексов, вялая реакция зрачков на свет. В крови увеличивается содержание метгемоглобина до 30-50%, появляется большое количество телец Гейнца, отмечается некоторое замедление СОЭ.

Клинико-лабораторные симптомы отравления, как правило, наблюдаются в течение 5-7 сут, хотя обратное развитие основных признаков болезни начинается уже через 24- 48 ч. При тяжелых отравлениях резко выражена синюшность кожных покровов и слизистых, которая иногда приобретает сине-черный оттенок и обусловлена не только значительной мет- и сульфгемоглобинемией, но и резким венозным застоем. Тяжесть состояния определяется выраженной неврологической симптоматикой: резчайшей головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой. В остром периоде отмечается прострация, чередующаяся с резким возбуждением, возможны клоникоонические судороги, непроизвольные дефекация и мочеиспускание. Отмечается тахикардия, гепатомегалия.

В крови - резкая метгемоглобинемия (более 50%), большое количество телец Гейнца (более 50%о), увеличение сульфгемоглобина. На 5-7-е сутки наблюдается развитие гемолитической анемии. Изменения в клеточном составе крови характеризуются выраженным усилением эритропоэза, что подтверждается значительным ретикулоцитозом, появлением макроцитоза и нормобластоза. Стимуляция регенерации эритроидного ряда обусловлена гипоксемией и, кроме того, наличием продуктов распада дегенеративно измененных эритроцитов, которые являются значительными раздражителями эритропоэза. В случае развития внутрисосудистого гемолиза наблюдается гемоглобинурия, которая обусловливает развитие почечного синдрома.

Отмечается гипербилирубинемия за счет непрямой фракции билирубина, нарушение активности некоторых органоспецифических ферментов печени в сыворотке крови. При массивном воздействии метгемоглобинообразователей могут наблюдаться рецидивы интоксикации, что связано с выходом в кровь депонированного в жировой ткани и печени яда. Повторное развитие метгемоглобинообразования, проявляющееся усилением клинико-лабораторных симптомов интоксикации, - прогностически неблагоприятный симптом. Развитие его провоцируется приемом алкоголя, тепловыми процедурами (горячий душ, ванны). Длительность основных симптомов такой формы интоксикации обычно составляет 12-14 дней.

При хронической интоксикации метгемоглобинообразователями изменения крови проявляются легко выраженной анемией или только тенденцией к снижению количества гемоглобина и эритроцитов. Анемия имеет регенераторный характер и, как правило, сопровождается компенсаторным ретикулоцитозом. В некоторых случаях появляются эритроциты с базофильной зернистостью. В крови могут обнаруживаться единичные тельца Гейнца и небольшая метгемоглобинемия (в пределах 5-7%), быстро исчезающая после оставления производства. Сульфгемоглобин более длительно сохраняется в крови и может рассматриваться как достоверный признак токсического воздействия при продолжительном контакте. Иногда наблюдается тенденция к лейкопении. Помимо изменений крови в клинической картине хронической-интоксикации отмечается ряд характерных синдромов: поражение печени (токсический гепатит), нервной системы (вегетативно-сосудистая дистония, астеновегетативный синдром), органа зрения мочевыводящих путей. При этом выраженность того или иного синдрома и особенности клинического течения интоксикации зависят от химической структуры действующего яда и от характера группы, входящей в состав бензольного ядра. Так, динитробензол оказывает большее влияние на кровь, чем мононитро- и амино-бензол. Для тринитротолуола характерно развитие профессиональной катаракты и токсического гепатита. Поражение мочевыводящих путей наблюдается только при действии амино-соединений, главным образом двухъядерных.

Диагностика. При острых отравлениях метгемоглобинообразователями диагностика основывается в первую очередь на данных профмаршрута, подтверждающих контакт с высокими концентрациями ароматических амино- и нитросоединений, характерной клинико-лабораторной симптоматикой. Наиболее существенным подтверждением диагноза является определение в крови метгемоглобина спектрофотометрическим методом и телец Гейнца в эритроцитах. Рекомендуется также определение сульфгемоглобина, общего гемоглобина и оксигемоглобина.

Диагноз хронической интоксикации амино- и нитросоединениями бензольного ряда может быть установлен при наличии комплекса выявленных нарушений (крови, печени, нервной системы). Такая сочетанная патология подтверждает профессиональный характер поражения. При этом необходим длительный контакт с указанными соединениями. Необходимо иметь в виду, что в диагностике хронической интоксикации изменения крови занимают весьма скромное место, так как анемия либо отсутствует, либо выражена незначительно. Отличительной ее особенностью является быстрая нормализация после устранения токсического воздействия. Обнаружение в крови телец Гейнца, а также небольшого увеличения MtHb и SfHb может иметь диагностическое значение в тех случаях, когда эти исследования проводились непосредственно на производстве или вскоре после отстранения от работы. Особо тщательной дифференциальной диагностики требуют случаи изолированного поражения печени с применением углубленного исследования ее функциональной способности.

Первая помощь и лечение. При острых интоксикациях пострадавшего следует вывести из загазованной атмосферы. При попадании яда на кожу необходимо обильное промывание загрязненных участков водой и слабо розовым раствором перманганата калия (KMnО 4). К патогенетическим методам лечения относится оксигенотерапия (до уменьшения цианоза), при наличии гипокапнии - кратковременное вдыхание карбогена. Показано введение 1% раствора метиленового синего (1-2 мл на 1 кг массы тела в 5% растворе глюкозы), так как он усиливает процессы деметгемоглобинизации и способствует образованию легко диссоциирующего метгемоглобина. К веществам, активизирующим процессы деметгемоглобинезации, относятся также 40% раствор глюкозы (30-50 мл), 5% раствор аскорбиновой кислоты (до 60 мл). Рекомендуется введение витамина B 12 (600 мкг внутримышечно), 30% раствора тиосульфата натрия (внутривенно 50-100 мл). При очень тяжелых формах в ранние сроки после отравления проводится операция замещения крови (не менее 4 л). Среди терапевтических средств могут быть применены по показаниям форсированный диурез, кардиальные средства. Противопоказано использование сульфаниламидных препаратов в связи с их способностью к образованию MtHb.

При хронических интоксикациях метгемоглобинообразователями объем и характер терапевтических мероприятий зависит от ведущего клинического синдрома. Лечение поражений печени, заболеваний мочевыводящих путей и неврологических расстройств изложено соответственно в главах 8, 9 и 10. В связи с тем, что наблюдаемые сдвиги в составе красной крови, как правило, исчезают после прекращения воздействия, проведения противоанемической терапии не требуется.

Экспертиза трудоспособности. Вопросы экспертизы трудоспособности при острых интоксикациях метгемоглобинообразователями должны решаться с учетом тяжести перенесенной интоксикации. При легких формах довольно быстро наблюдается полное восстановление трудоспособности и рабочие могут возвратиться к прежней работе. В случае развития тяжелых форм интоксикации после лечения рекомендуется временный перевод на работу вне контакта с токсическими веществами с использованием трудового больничного листа. При наличии стойких остаточных явлений и осложнений со стороны различных органов и систем (печени, системы крови, нервной системы) обязательно прекращение работы в контакте с метгемоглобинообразователями, в связи с чем рекомендуется направление во ВТЭК для получения группы инвалидности на период переквалификации. Аналогично решаются вопросы экспертизы трудоспособности при хронических воздействиях.

При легких формах хронической интоксикации, когда ведущими в симптоматике являются лабораторные сдвиги (тенденция к анемии, нерезкая метгемоглобинемия, появление телец Гейнца и т. д.), достаточно временного перевода на работу вне контакта с метгемоглобинообразователями и проведение необходимых лечебно-профилактических мероприятий. При наличии стойких нарушений со стороны печени, нервной системы, органа зрения больные нуждаются в переквалификации и рациональном трудоустройстве. На время получения новой специальности рекомендуется перевод больного на III группу профессиональной инвалидности. Профилактика. Меры профилактики должны быть направлены на механизацию производственных процессов, герметизацию аппаратуры, усовершенствование общей и местной вентиляции. Большое значение имеет соблюдение правил личной гигиены: частая смена спецодежды; обязательным является теплый душ ежедневно после работы (горячая вода противопоказана). К профилактическим мероприятиям относятся предварительные при поступлении на работу и периодические медицинские осмотры.

Железо, входящее в структуру гемоглобина – двухвалентно, независимо от того, связан пигмент крови с кислородом (HbO) или нет (Hb). Более того, только находясь в двухвалентном состоянии, Fe +2 обладает необходимым для осуществления транспортных функций сродством к кислороду.

В нормальных условиях спонтанно и под влиянием различных патогенных факторов, в том числе химической природы, двухвалентное железо гемоглобина окисляется, переходя в трёхвалентную форму. Образуется так называемый метгемоглобин (MetHb). Метгемоглобин не участвует в переносе кислорода от лёгких к тканям, поэтому значительное повышение его содержания в крови представляет опасность в связи с развитием гипоксии гемического типа.

Основной причиной массивного образования метгемоглобина в крови является действие на организм химических веществ, объединяемых в группу метгемоглобинобразователей. Все они являются органическими или неорганическими соединениями, содержащими азот. Наиболее токсичные метгемоглобинобразователи входят в одну из следующих групп:

Соли азатистой кислоты (нитрит натрия);

Алифатические нитриты (амилнитрит, изопропилнитрит, бутилнитрит и т.д.);

Ароматические амины (анилин, аминофенол);

Ароматические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол);

Производные гидроксиламина (фенилгидраксиламин);

Производные гидразина (фенилгидразин).

Некоторые из указанных веществ могут представлять интерес для военной медицины либо как возможные диверсионные агенты (нитрит натрия), либо как промышленные агенты весьма опасные при авариях и катастрофах. Последнее обстоятельство связано с тем, что амино- и нитросоединения бензольного ряда – анилин, метиланилин, диметиланилин (ксилидин), нитроанилин, нитробензол, динитробензол, нитротолуол, динитротолуол, тринитротолуол, их хлор-производные продукты и изомеры, а также ряд других нитросоединений широко используются в текстильной, пищевой, фармацевтической промышленности, производстве синтетических красителей, пластических масс и взрывчатых веществ.

Попав в организм, эти вещества либо непосредсредственно активируют процессы, приводящие к окислению гемоглобина, либо первоначально метаболизируются в организме с образованием реактивных продуктов, которые обладают этим свойством. Тяжесть развивающейся при этом патологии определяется дозой и скоростью поступления токсиканта в организм, а затем в эритроциты, их окислительно-восстановительным потенциалом, скоростью элиминации. Если действующим веществом является не исходное вещество, а продукт его метаболизма, то глубина патологического процесса зависит также от интенсивности биоактивации ксенобиотика в организме.

В организме человека с большой скоростью вызывают метгемоглобинобразование соли азотистой кислоты (нитриты), алкиламинофенолы (диэтил-, диметиламинофенол). Медленно нарастает содержание MetHb при отравлении анилином, нитробензолом.

Проявления метгемоглобинемии.

Поскольку образующийся метгемоглобин не способен переносить кислород, у пораженных развивается гемическая форма гипоксии со всеми характерными клиническими признаками, выраженность которых будет зависеть от количества образовавшегося метгемоглобина. Если содержание метгемоглобина не превышает 15%, то клинические проявления гемической гипоксии, как правило, отсутствуют. При содержании метгемоглобина 15 – 20% у пострадавшего отмечается головная боль, возбуждение, возникает состояние, напоминающее алкогольное опьянение. Образование метгемоглобина порядка 20 -45% сопровождается беспокойством, тахикардией, одышкой при физической нагрузке, слабостью, утомляемостью, возникновением состояния оглушенности. При содержании 45 – 55% метгемоглобина возникает угнетение сознания, ступор; 55 – 70% - судороги, кома, брадикардия, аритмии. При содержании метгемоглобина более 70% развивается сердечная недостаточность и может наступить смерть. Кроме того, при действии больших доз этих веществ, гемоглобин может окисляться до сульфгемоглобина и вертгемоглобина, которые в дальнейшем не восстанавливаются и приводят к гемолизу эритроцитов, с присоединением гемолитической анемии, которая, в свою очередь, может привести к развитию острой почечной, а иногда и печёночной недостаточности.

Характерной особенностью клинической картины поражения является развитие выраженного цианоза, от фиолетового оттенка при легкой степени интоксикации до аспидно-серого или сине-черного цвета при средних и тяжелых поражениях. Наличие сульфгемоглобина резко усиливает цианоз, поскольку он в три раза темнее MetHb (артериальная кровь приобретает коричневатый оттенок). Цианоз развивается при содержании в крови метгемоглобина около 10%, а сульфгемоглобина уже около 3%. Поэтому даже при достаточно выраженном цианозе может не отмечаться сколько-нибудь значительных признаков гипоксии. При этом цианоз носит разлитой (“центральный”) характер, то есть практически сразу происходит относительно равномерное синюшное окрашивание всех участков кожных покровов и видимых слизистых, поскольку вся циркулирующая в организме кровь изменяет свой цвет.

Нитро- и аминосоединения ароматического ряда.

Нитро- и аминосоединения ароматического ряда по физико-химическим свойствам, путям поступления, механизму действия и картине острого отравления весьма сходны. Наиболее распространенными представителями этой группы СДЯВ являются нитробензол и анилин.

Эти вещества представляют собой жидкости с довольно высокой температурой кипения (нитробензол+210, анилин+184 град.), неприятным специфическим запахом и относительной плотностью паров по воздуху больше 1. Эти вещества способны вызывать поражение при любом пути поступления, но наиболее часто встречается ингаляционный и перкутанный варианты поражения. Острое отравление развивается при концентрации паров анилина >0,6 г/м 3 , нитробензола - ≥0,5 г/м 3 . При пероральном поступлении смертельная доза для анилина составляет порядка 1 грамма, для нитробензола данные отсутствуют. Есть материалы, согласно которым несколько капель вещества, принятых через рот, могут привести к смертельному отравлению. Очаги, образуемые этими токсическими соединениями, относятся к стойким замедленного действия. Эти вещества объединяет механизм токсческого действия – выраженное метгемоглобинобразование.

Механизм действия и патогенез интоксикации нитро- и аминосоединениями ароматического ряда.

Попав в организм человека, нитробензол и анилин проникают во все органы и ткани, накапливаясь преимущественно в печени и жировой ткани, где могут образовываться депо этих СДЯВ, за счет чего, в последующем, возможны рецидивы интоксикации. Биотрансформация осуществляется в основном в печени, а также в почках, слизистой ЖКТ. Конечными продуктами метаболизма являются о- и п-аминофенолы, которые вступают в реакции конъюгации с глюкуроновой, серной кислотами и глутатионом, а также в реакцию N-ацетилирования. Конъюгаты – высоко полярные, нетоксичные соединения, выводятся из организма с мочой. В процессе метаболизма образуются промежуточные продукты, представляющие собой свободные радикалы, которые могут активировать молекулярный кислород, который в свою очередь взаимодействуя с водой приводит к образованию перекиси водорода. Действие супероксидного радикала и перекиси водорода на железо гемоглобина приводит к его окислению (метгемоглобинобразование). Наряду с другими компонентами противорадикальной защиты в эритроцитах отравленных снижается уровень восстановленного глутатиона, который выполняет функцию стабилизатора эритроцитарных мембран. Истощение пула этого трипептида сопровождается развитием гемолиза. Кроме метгемглобинобразующих свойств метаболиты анилина и нитробензола обладают мутагенными, тератогенными и канцерогенными свойствами.

Из особенностей клинической картины следует также отметить возможность повторного развития метгемоглобинобразования с усилением симптомов интоксикации, что связано с выходом в кровь депонированного в жировой ткани яда. Повторное метгемоглобинобразование является прогностически неблагоприятным признаком, довольно часто провоцируется тепловыми процедурами (горячая ванна, душ) или приемом алкоголя и может развиться даже на 12-14 день после первичного отравления.

Выделяются вещества частично в неизмененном виде через легкие (запах горького миндаля в выдыхаемом воздухе у отравленных нитробензолом) и почки (болезненное мочеиспускание у отравленных анилином). Метаболиты выводятся в виде конъюгатов через почки.

Нитриты.

Нитриты – это производные азотистой кислоты: либо её соли (неорганические производные: азотистокислый натрий), либо простые эфиры спиртов, содержащие одну или несколько нитритных групп (органические производные: изопропилнитрит, бутирилнитрит). По механизму действия и картине острого отравления различные представители группы во многом сходны. Однако неорганические производные обладают более выраженной метгемоглобинобразующей активностью, а органические – более сильным действием на стенки кровеносных сосудов.

Азотистокислый натрий. Кристаллическое вещество хорошо растворимое в воде, солоноватое на вкус. Основной путь поступления – пероральный с зараженной пищей и водой. В организме часть вещества окисляется до нитратов (затем вновь восстанавливается до NO 2 -), часть восстанавливается до оксида азота, часть превращается в нитрозоамины, значительная часть выводится в неизменённом виде. Пероральное поступление около 3 граммов вещества вызывает тяжёлое отравление.

Изопропилнитрит. Желтоватая жидкость с резким запахом, температура кипения около 40 0 , плохо растворяется в воде, хорошо – в спирте. Водный раствор быстро гидролизуется с выделением оксидов азота. Поражения могут возникнуть при ингаляционном либо пероральном (со спиртными напитками) поступлении. В организме разрушается с отщеплением оксида азота или нитритной группы. Расчётная смертельная доза при приёме через рот для человека составляет около 9 мг/кг.

Помимо способности вызывать быстрое, но умеренное образование в крови метгемоглобина, связанное с высвобождением нитрит-иона, для нитритов характерно возбуждающее действие на ЦНС и специфическое расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, за счёт образующегося оксида азота. При этом вены более чувствительны к веществам, чем артерии. При интоксикациях, в результате расслабления прежде всего больших вен, значительно увеличивается ёмкость сосудистого русла, что приводит к снижению системного артериального давления. Развивается головная боль, появляется чувство пульсации в висках, головокружение, тошнота, двигательные расстройства. Кожа лица краснеет. Нарушается зрение, слух. Острая реакция на умеренные дозы веществ быстро проходит. При высоких дозах и продолжительном воздействии давление резко падает, сознание утрачивается, постепенно появляется цианоз, как следствие метгемоглобинобразования. Таким образом, для отравления нитритами характерен смешанный тип развивающейся гипоксии: гемический (за счёт метгемоглобинобразования) и циркуляторный (за счёт расслабления сосудов).

Оказание помощи при поражении метгемоглобинобразователями.

При оказании помощи пораженным проводятся, прежде всего мероприятия, направленные на удаление всосавшегося яда и его метаболитов (форсированный диурез, гемодиализ и гемосорбция в первые 4-5 часов, в дальнейшем – перитонеальный диализ), а также на деметгемоглобинобразование. С этой целью внутривенно вводятся хромосмон до 30мл, или метиленовый синий - 1% раствор из расчёта 1 - 2 мг/кг, тиосульфат натрия 30% - 60-100мл, аскорбиновая кислота 5%- 60мл на глюкозе; внутримышечно витамин В 12 - 600мкг. При очень тяжелых формах интоксикации в ранние сроки показана операция замещения крови. Для устранения гемической гипоксии проводится ГБО.

Кроме того, проводится симптоматическая терапия, мероприятия, направленные на защиту печени и профилактику инфекционных осложнений.

эритроцитов животных и человека , способный обратимо связываться с кислородом , обеспечивая его перенос в ткани.

Главная функция гемоглобина состоит в транспорте дыхательных газов. В капиллярах лёгких в условиях избытка кислорода последний соединяется с гемоглобином. Током крови эритроциты , содержащие молекулы гемоглобина со связанным кислородом, доставляются к органам и тканям, где кислорода мало, здесь необходимый для протекания окислительных процессов кислород освобождается из связи с гемоглобином. Кроме того, гемоглобин способен связывать в тканях небольшое количество диоксида углерода (CO 2) и освобождать его в лёгких. Монооксид углерода (CO) связывается с гемоглобином крови прочнее, чем кислород, образуя карбоксигемоглобин (HbCO). Некоторые процессы приводят к окислению иона железа в геме до степени окисления +3. В результате образуется форма гемоглобина, известная как метгемоглобин (HbOH) (metHb , от мета… и гемоглобин, иначе гемиглобин или ферригемоглобин , см. Метгемоглобинемия). В обоих случаях блокируются процессы транспортировки кислорода. Впрочем, монооксид углерода может быть частично вытеснен из гема при повышении парциального давления кислорода в легких.

Нормальным содержанием гемоглобина в крови человека считается: у мужчин 130-170 г/л, у женщин 120-150 г/л; у детей - 120-140 г/л.

Строение

Гемоглобин является сложным белком класса хромопротеинов , то есть в качестве простетической группы здесь выступает особая пигментная группа, содержащая химический элемент железо - гем . Гемоглобин является тетрамером, то есть состоит из четырёх субъединиц. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α 1 , α 2 , β 1 и β 2 . Субъединицы соединены друг с другом по принципу изологического тетраэдра. Основной вклад во взаимодействие субъединиц вносят гидрофобные взаимодействия. И α, и β-цепи относятся к α-спиральному структурному классу, так как содержат исключительно α-спирали. Каждая цепь содержит восемь спиральных участков, обозначаемых буквами A-H (От N-конца к C-концу).

Гем представляет собой комплекс протопорфирина IX, относящегося к классу порфириновых соединений , с атомом железа(II) . Эта простетическая группа нековалентно связана с гидрофобной впадиной молекул гемоглобина и миоглобина. Железо(II) характеризуется октаэдрической координацией, то есть связывается с шестью лигандами. Четыре из них представлены атомами азота порфиринового кольца, лежащими в одной плоскости. Две других координационных позиции лежат на оси, перпендикулярной плоскости порфирина. Одна из них занята азотом остатка гистидина в 93 положении полипептидной цепи (участок F). Связываемая гемоглобином молекула кислорода координируется к железу с обратной стороны и оказывается заключённой между атомом железа и азотом ещё одного остатка гистидина, располагающегося в 64 положении цепи (участок E). Всего в гемоглобине четыре участка связывания кислорода (по одному гему на каждую субъединицу), то есть одновременно может связываться четыре молекулы. Гемоглобин в легких при высоком парциальном давлении кислорода соединяется с ним, образуя оксигемоглобин. При этом кислород соединяется с гемом, присоединяясь к железу гема на 6-ю координационную связь.На эту же связь присоединяется и моноксид углерода, вступая с кислородом в конкурентную борьбу за связь с гемоглобином,образуя карбоксигемоглобин.Связь моноксида углерода с гемоглобином более прочная, чем с кислородом.Поэтому часть гемоглобина,образующая комплекс с моноксидом углерода не участвует в транспорте кислорода.В норме у человека образуется 1,2% карбоксигемоглобина. Повышение его уровня характерно для гемолитических процессов, в связи с этим уровень карбоксигемоглобина является показателем гемолиза.

Физиология

Гемоглобин является одним из основных белков, которыми питаются плазмодии малярии , и в эндемичных по малярии районах земного шара весьма распространены наследственные аномалии строения гемоглобина, затрудняющие малярийным плазмодиям питание этим белком и проникновение в эритроцит. В частности, к таким имеющим эволюционно-приспособительное значение аномалиям относится серповидно-клеточная анемия . Однако, к несчастью, эти аномалии, как и аномалии строения гемоглобина не имеющие явно приспособительного значения, сопровождаются нарушением кислород-транспортирующей функции гемоглобина, снижением устойчивости эритроцитов к разрушению, анемией и другими негативными последствиями. Аномалии строения гемоглобина называются гемоглобинопатиями .

Гемоглобин высоко токсичен при попадании значительного его количества из эритроцитов в плазму крови (что происходит при массивном внутрисосудистом гемолизе , геморрагическом шоке , гемолитических анемиях , переливании несовместимой крови и других патологических состояниях). Токсичность гемоглобина, находящегося вне эритроцитов, в свободном состоянии в плазме крови, проявляется тканевой гипоксией - ухудшением кислородного снабжения тканей, перегрузкой организма продуктами разрушения гемоглобина - железом, билирубином , порфиринами с развитием желтухи или острой порфирии, закупоркой почечных канальцев крупными молекулами гемоглобина с развитием некроза почечных канальцев и острой почечной недостаточности .

Смотри также

Литература

Mathews, CK; KE van Holde & KG Ahern (2000), Biochemistry (3rd ed.) , Addison Wesley Longman, ISBN 0-8053-3066-6 .
Levitt, M & C Chothia (June 17, ), "Structural patterns in globular proteins", Nature . doi 10.1038/261552a0.

Описание:

В нормальных условиях в крови содержатся незначительные количества дериватов гемоглобина, не способных переносить кислород, так называемые дисгемоглобины: карбоксигемоглобин, метгемоглобин и сульфгемоглобин. При увеличении содержания дисгемоглобинов существенно страдает кислородотранспортная функция крови. Клинически наиболее значимы такие дисгемоглобины, как карбоксигемоглобин (СОНb) и метгемоглобин (MetHb).Метгемоглобин постоянно образуется в результате нормального метаболизма клеток организма. Существует эндогенный механизм регуляции уровня метгемоглобина в крови, позволяющий поддерживать долю этой фракции не выше 1,0-1,5% от общего Hb. В отличие от карбоксигемоглобина, образованного в результате включения моноксида углерода в состав молекулы гемоглобина, метгемоглобин отличается от гемоглобина только наличием в геме окисленного трехвалентного железа Fe+++ вместо железа двухвалентного Fe++. В природе присутствует множество соединений, способных окислить Fe++ в Fe+++ в молекуле гемоглобина. Помимо внешних, известны и эндогенные воздействия, а также врожденные нарушения механизмов регуляции уровня метгемоглобина.

Симптомы:

Клинические проявления метгемоглобинемии достаточно отчетливо коррелируют с фракцией метгемоглобина в крови, измеряемой с помощью много-волнового ко-оксиметра. Современные ко-оксиметры, входящие в состав анализаторов газов крови и кислотно-основного баланса, позволяют провести анализ методом абсорбционной спектрофотометрии по 128 длина волн с шагом в 1,5 нм.
3-15 Сероватый оттенок кожных покровов
15-30 Цианоз, шоколадно-коричневое окрашивание крови
30-50 , слабость, обмороки, показатель пульсоксиметра SpO2 около 85%
50-70 Тахипноэ, угнетение ЦНС вплоть до комы
>70 Выраженная клиника гипоксии, смерть

При оценке клинической симптоматики метгемоглобинемии следует учитывать значительную ранимость детей раннего возраста. Дети до 6 месяцев достаточно часто переносят диарею различной этиологии. Также следует учитывать возможное воздействие таких окисляющих агентов, как поверхностные анестетики или зубные гели, сульфаниламиды, нафталин-содержащие шарики и т.д. Рядом авторов отмечено отсутствие цианоза у детей с выраженной метгемоглобинемией на фоне . Другие авторы отмечают специфическую непереносимость протеинов питательных смесей, как основную причину клинически значимой метгемоглобинемии.

Причины возникновения:

Врожденные

* HbM
* Дефицит метгемоглобинредуктазы (цитохром-b5-редуктазы)

Приобретенные (медикаментозные воздействия)

      * Амилнитрит
      * Новокаин
      * Лидокаин/прилокаин
      * Дапсон
      * Нитроглицерин
      * Нитропруссид
      * Фенацетин
      * Феназопиридин
      * Метоклопрамид
      * Сульфонамиды
      * Хиноны (хлорхинон, примаквин)
      * Оксид азота
      * Др.

Приобретенные (химические агенты)

      * Анилиновые красители
      * Бутил нитрит
      * Хлорбензол
      * Изобутил нитрит
      * Нафтален
      * Нитрофенол
      * Нитрат серебра
      * Тринитротолуол
      * Пищевые продукты и питьевая вода с высоким содержанием нитратов

Эндогенные причины (характерные для новорожденных и детей первого года жизни)

      * Сниженная активность метгемоглобинредуктазы (цитохром-b5-редуктазы) по сравнению со взрослыми (норма для взрослых 10-20 U/g, у детей в возрасте до 4 месяцев составляет не более 60%);
      * Диарея (непереносимость ряда белков, вирусный и бактериальный и т.д.);
      * Состояния, вызывающие метаболический ацидоз;
      * Колонизация кишечника нитрообразующими бактериями.

Окисляющие вещества способны вызвать метгемоглобинемию либо прямым окислением железа гемоглобина, либо вследствие образования свободных радикалов. В дополнение к воздействию метгемоглобинобразующих лекарственных препаратов дети первого года жизни предрасположены к развитию метгемоглобинемии при приеме продуктов и питьевой воды с высоким содержанием нитратов. Кишечная флора, преобразующая нитраты в нитриты, также способствует увеличению образования метгемоглобина в детском возрасте. Кроме того, только к 4 месяцам жизни ребенка цитохром-b5-редуктаза достигает уровня активности взрослого индивидуума. Следует также отметить, что фетальный гемоглобин, характерный для новорожденных, легче подвергается окислению по сравнению с гемоглобином взрослых.

Новорожденные чаще подвержены диарее, которая может привести к развитию метаболического ацидоза. Известно, что в условиях метаболического ацидоза ферментная система восстановления гемоглобина способна терять до 50% своей активности. Метгемоглобинемия, связанная с диареей, вызывается комбинацией факторов даже при отсутствии системного ацидоза. В этом случае играет роль превращение нитратов в нитриты под действием грам-отрицательных бактерий, а также идиопатическая гиперчувствительная реакция на определенные протеины, содержащиеся в питательных смесях.

Лечение:

Для лечения назначают:

Лечение метгмоглобинемии базируется на восстановлении окисленного трехвалентного железа до двухвалентного. Методом выбора является внутривенное введение метиленового синего в дозе 1-2 мг/кг в течение 3-5 минут. Метиленовый синий рекомендован для введения пациентам с FmetHb 20% при наличии клинической симптоматики, при отсутствии симптомов - при уровне FmetHb 30%. Улучшение обычно наступает в течение 1 часа. При отсутствии улучшения допустимо повторное введение метиленового синего в дозе 1 мг/кг. Необходимо помнить, что метиленовый синий сам по себе является окисляющим агентом и может вызвать развитие гемолитической , особенно при превышении его дозы свыше 4 мг/кг или у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При сопутствующем наличии метгемоглобинемии и дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы терапия метиленовым синим может быть неэффективна, так как у этих пациентов имеется недостаточность НАДФ-кофактора. Альтернативным методом лечения этих больных является обменная гемотрансфузия. Также применяется введение N-ацетилцистеина, как предшественника глютатиона или глюкозы, как кофактора синтеза НАДФ. Полезным также оказывается внутривенное введение такого антиоксиданта, как аскорбиновая кислота в дозе 1-2 г.

В заключение следует отметить, что активное внедрение в практику работы отделений интенсивной терапии современных ко-оксиметров позволяет выяснить причину развития гипоксических состояний и определить степень дисгемоглобинемии, в частности метгемоглобинемии, во многих ургентных ситуациях, ранее остававшихся в области «terra incognita».

Аномальная форма гемоглобина, при которой атомы двухвалентного железа окисляются до трёхвалентного под воздействием токсичных веществ, кислородсодержащих лекарственных препаратов либо по причине наследственных нарушений молекул гемоглобина называется метгемоглобином.

Перевоплощение природного гемоглобина в метагемоглобин происходит путем его окисления, в результате чего формула железа Fe2+ переходит в трехвалентное состояние – Fe3+.

Молекула метгемоглобина

Главная отличительная особенность метгемоглобина в том, что он не способен соединяться с молекулами кислорода и переносить его к человеческим органам и тканям, вследствие чего наступает кислородное голодание организма.

В крови здорового человека метгемоглобин присутствует в незначительных количествах. Норма метгемоглобина в крови составляет примерно 1% (с погрешностью до 3%). Если его присутствие превышает указанную норму, наступает заболевание – метгемоглобинемия.

Формирование аномальной формы

Метгемоглобин: норма в крови, понятие и разновидности

Метгемоглобинемией называют заболевание, при котором в эритроцитах значительная часть гемоглобина содержит окисленное трехвалентное железо. Гемоглобин, как важнейший элемент, отвечает за транспортировку кислорода по организму. Окисляясь до метгемоглобина, он теряет это свойства, что приводит к гипоксии органов и тканей.

Различают три формы метгемоглобинемии:

Врождённая. Крайне редкая форма заболевания. Не влияет на продолжительность и качество жизни.
Генетическая. При этой форме заболевания причиной увеличения доли метгемоглобина становится генетическая предрасположенность. В этом случае происходит врождённая метаболическая ошибка, которая приводит организм в состояние метгемоглобинемии. Последствиями этой формы болезни очень серьезные: умственная отсталость, микроцефалия. Продолжительность жизни короткая, как правило, люди умирают в молодом возрасте.

Генетическая форма

Приобретенная. Данная форма более распространена. Возникает по причине воздействия на организм веществ, вызывающих метгемоглобинемию. Происходит в результате приема ряда лекарств или под воздействием токсичных веществ.

Диагностика и лечение метгемоглобинемии у взрослых и детей

Симптоматические признаки и последствия метгемоглобинемии зависят от формы и уровня метгемоглобина:

Уровень 3-15% – появляется характерный бледный, серый либо синюшный оттенок кожи, утолщение ногтевых пластин.
Уровень 15-20 % – появляется цианоз.
Уровень 25-50% – отмечаются физиологические последствия: мигрень, общая слабость, одышка, боль в груди, спутанность сознания.
Уровень 50-70% – обмороки, психические расстройства, судороги, коматозное состояние.
Уровень более 70% – летальный исход.

Заболеванию метгемоглобинемии подвержены и взрослые, и дети, в том числе новорожденные.

Уровни опасности

Характерный признак для всех форм метгемоглобинемии – шоколадно-коричневый оттенок крови, при заборе анализов она не меняет свой цвет.

Для диагностики заболевания у взрослого пациента врач оценивает симптомы, назначает лабораторные исследования. При постановке диагноза очень важно выявить причину гипоксии. Если это состояние вызвано отравлением, необходимо исключить возможность попадания в кровь угарного газа. При попадании этого вещества в кровь образуется прочное соединение – карбоксигемоглобин. Как и метгемоглобин, он не способен транспортировать кислород к клеткам и тканям. Отличительным признаком отравления карбоксигемоглобином становится ярко-красный цвет крови.

Чрезмерное количество метгемоглобина в крови может наблюдаться и у женщин, и у мужчин. Однако мужчины подвержены этому заболеванию на 66.59% меньше, чем женщина. Случаи летального исхода при заболевании мужчин метгемоглобинемией не зафиксированы.

Для диагностирования метгемоглобинемии у новорожденных детей врачом проводятся специальные анализы и исследования, позволяющие измерить уровень содержания метгемоглобина в крови.

В частности, к таким исследованиям относится:

Цвет крови. При заболевания она приобретает насыщенный коричневый цвет.
Биохимия крови. Повышенный билирубин при биохимическом анализе может свидетельствовать о метгемоглобинемии.
Анализ на концентрацию метгемоглобина в крови ребенка.
Общий анализ крови. Если ребенок болен, уровень СОЭ понижается, а гемоглобин и эритроциты повышаются.

У детей с наследственным заболеванием нередко наблюдаются следующие внешние признаки болезни:

Ярко выраженный цианоз на коже и слизистых оболочках.
Деформация формы черепа.
Отставание в психомоторном развитии.

Метгемоглобинемии подвержены дети и мужского, и женского пола. Однако новорожденные девочки рискуют приобрести заболевание наследственным или врождённым путем гораздо чаще, чем мальчики.

Токсические вещества, синтезирующие метгемоглобин

Главная причина концентрации в крови метгемоглобина – попадание в организм патогенных химических веществ в результате передозировки лекарственных препаратов на основе анилина и его производных. Вещество, которое способно преобразовать гемоглобин в метгемоглобин, называется метгемоглобинообразователем.

Основные метгемоглобинообразователи:

местные анестетики;
нитраты и нитриты;
оксид азота;
примахин;
нафталин;
производные гидразина;
сульфаниламиды.

Стоит с особой осторожностью относиться к лекарственным препаратам, произведенным на основе метгемоглобинообразователей. Перед употреблением лекарственного препарата необходимо ознакомиться с инструкцией применения и дозировкой.

Цианоз – один из признаков патологии

Способы предотвращения окисления железа гемоглобина

Для поддержания здоровья стоит знать, как предотвратить образование излишнего метгемоглобина в крови. Для этой цели есть два способа.

Предотвратить патогенное воздействие, проникших в эритроциты крови окислителей железа до того, как они повредят молекулы гемоглобина. Для этого в кровь вводится энзим глутатионпероксидаза. При этом восстановленный глутатион воздействует на патогенные окислители в крови, обезвреживает их и предотвращает синтез метгемоглобина. Данный способ поможет предотвратить дальнейшее развитие метгемоглобинемии, однако может привести к образованию в крови веществ, полученных в результате денатурации гемоглобина – телец Гейнтца.
Восстановить повреждённые окисленным железом молекулы гемоглобина. Данный способ применяется при помощи двух ферментативных систем: НАНД-зависимой и НАНДФ-зависимой метгемоглобинредуктазы. В первой системе восстанавливающими повреждённый гемоглобин веществами выступают продукты анаэробного этапа переработки глюкозы (НАНД), во второй – гексозомонофосфатного преобразования (НАНДФ). В результате гексозомонофосфатного превращения при воздействии гексозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6ф-ДГ) синтезируется восстанавливающий агент – никатинамид – адениндинуклеотд фосфат (НАНДФН). Он принимает участие в трансформации метгемоглобина в гемоглобин в присутствии НАДФН-метгемоглобинредуктазы, а также в результате восстановления окисленного трехвалентного железа при участии НАНДФ-зависимой глутатионредуктазы.

Метгемоглобин – опасное для здоровья вещество. Синтезирование гемоглобина в метгемоглобин приводит к серьезным нарушениям состава и качества крови. Во избежание концентрации его в организме необходимо систематически проводить профилактические процедуры и следить за дозировкой применяемых лекарств.

О влиянии нитратов на организм человека рассказывается в представленном видеосюжете:

Еще:

Как повышают уровень гемоглобина быстро: народные средства, методы диагностики